GENÉTICA MOLECULAR

El ADN como portador de la información genética:

Este conocimiento se remonta a mediados del siglo XX y comienza cuando en 1928 Griffith, bacteriólogo inglés, descubría la existencia de dos cepas de Diplococcus pneumoniae, una virulenta S y otra no R. Ambas cepas mueren al calentarlas. Observó que inoculando ratones con la cepa S, muertas por el calor, junto a las R vivas, los ratones morían de neumonía y en ellos se aislaba la cepa S (con características de ambas cepas). Algún componente de las células  S había pasado de forma estable a las R.

En 1944  Avery y Cia, se propusieron encontrar ese componente que transmitía un carácter heredable. De entre todas las moléculas orgánicas, el ADN resultaba imprescindible para que se diera esa transmisión.

 El resto no es historia, es periodismo. En 1953 Watson y Crick descubrían la estructura del ADN y la encontraron compatible con un mecanismo que garantizara la transmisión de los caracteres…… se iban descubriendo propiedades del ADN que lo hacían la única molécula orgánica que reunía los requisitos necesarios para ser el material hereditario:

▪ Capaz de duplicarse durante la división celular (replicación)

▪ Poseer la potencialidad de llevar cualquier tipo de información biológica (código     genético).

▪ Capaz de transmitir su información a la célula (transcripción y traducción o biosíntesis de proteínas)

▪ Y que su estructura sea lo suficientemente estable para que los cambios (mutaciones) se produzcan raramente (1/ miles de millones de nucleótidos en cada generación)

ADN y cromosomas

       Ya hemos visto a nivel molecular y celular que el ADN es el componente sustancial de los cromosomas. En los eucariotas el ADN tiene estructura primaria, secundaria y terciaria que dan lugar a la cromatina, forma activa, forma interfásica. Cuando comienza la división celular, estos Bucles terciarios se superenrrollan en torno a un armazón proteico, se condensa, se empaqueta, adquiriendo su estructura en división, inactivo, preparado para el reparto….. son las cromátidas que duplicadas y unidas por el centrómero forman los cromosomas que constituyen la estructura cuaternaria del ADN, dispuesto para ser dividido equitativamente entre las dos células hijas.

            Concepto de Gen

       El primer concepto de gene se debe a Mendel que los llamó “factores hereditarios”. En el guisante comprobó que había dos de estos factores hereditarios para cada carácter biológico. También descubrió que estos eran discretos, discontinuos, separables, “factores particulados” les llamaba. Y cuya presencia podía seguirse de generación en generación sin cambiar ni diluirse.

Esta fue la principal aportación de Mendel a la genética, especialmente innovadora si se tienen en cuenta que por entonces se desconocía la existencia del ADN y sus propiedades.

Tras el redescubrimiento de Mendel y en paralelo a las investigaciones sobre el ADN, se relaciona a los genes con las enzimas y a estas con los caracteres biológicos; luego con las proteínas en general (gen/proteína/carácter biológico)

Finalmente se relaciona el gen con una cadena polipeptídica completa, existiendo colineariedad entre la secuencia de nucleótidos del gen y la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica que determina (en la anemia falciforme la hemoglobina anormal se diferencia de la normal en un Aa, valina por ácido glutámico, debido a una diferencia en un triplete)  Así los caracteres biológicos regulados por un gen serán todos los que dependan directa o indirectamente de la cadena polipeptídica que determina. Dado que la mayoría de las proteínas son enzimáticas, un gen afectará a más de un carácter biológico, todos los que se vean afectados por la reacción química que cataliza la enzima.

Los genes son entonces, la unidad funcional (codifican a las cadenas polipeptídicas de las proteínas), estructural (de ellos está formada la herencia como demuestra la recombinación) y de cambio (las mutaciones afectan a los genes)

Aquí podría venir la replicación, transcripción, traducción y el código genético ya estudiados en el nivel molecular.

Alteraciones de la información genética

Concepto y tipos:

Se considera mutación a cualquier cambio del material hereditario que sea detectable y/o heredable. En los pluricelulares las mutaciones pueden afectar a las células corporales, somáticas, en cuyo caso pueden provocar el cáncer y no son heredables. En otros casos las mutaciones  pueden localizarse en las células germinativas  (gametos y células madres de los gametos) en cuyo caso, estos cambios, se transmiten a la descendencia.

Según el nivel al que se produce el cambio del material hereditario existen tres tipos de mutaciones:

1.     Mutaciones genómicas:

Producidas por la alteración del número de cromosomas característico de la especie:

Euploidías son variaciones múltiplos del número n. Así la mayoría de los eucariotas son 2n y sus euploidías son 3n, 4n …. triploidía, tetraploidía …. Poliploidías. Son mutaciones raras entre los animales pero muy frecuentes entre los vegetales y mecanismo que produce su evolución. Muchas Angiospermas son poliplóides. En agricultura, así se consiguen los  híbridos (nectarinas y paraguayos) además los poliploides poseen mayores plantas y frutos.

Las Haploidías son las reducciones submúltiplos del número n de 2n hasta n es típica de los organismos partenogenéticos (abejas machos son n y las hembras 2n)

Aneuploidías la mutación afecta a una o más parejas de cromosomas homólogos de la dotación 2n del organismo. La pérdida de un cromosoma produce monosomías, de los dos, nulisomias. El exceso de homólogos produce trisomías  (del par 21, síndrome de Down), tetrasomías, polisomías. Las aneuploidías afectan a la fertilidad, a la formación de los gametos pues provocan anomalías durante la meiosis (emigración de los cromosomas homólogos)

2.     Mutaciones cromosómicas:

  Son cambios en la disposición de los genes dentro del cromosoma, con pérdidas, ganancias o sin variación en el contenido pero siempre en el orden.

Es una rotura espontánea que se puede ver incrementada por agentes mutágenos o ciertos genes transposones. Delección (pérdida de un fragmento y de sus genes), Inversión (giro de 180 grados) tiene un efecto supresor de la recombinación.

Las Translocaciones son cambios de posición de un fragmento dentro del mismo cromosoma o entre cromosomas distintos que modifican los grupos de ligamiento (genes que se heredan juntos) lo que tiene un papel muy importante en la evolución y especiación. Las Duplicaciones consisten en la repetición de un fragmento (y de sus genes) dentro del cromosoma.

3.  Mutaciones génicas:

Consisten en cambios de la secuencia de nucleótidos de un gen que puede afectar a uno o varios nucleótidos, provocando cambios a uno, a varios o a todos los tripletes (si la mutación consiste en añadir o quitar un solo nucleótido). En la anemia falciforme un cambio en un triplete cambia un Aa esencial de la Hemoglobina, la Valina en lugar del ácido Glutámico normal.

Causas de las mutaciones

Según la causa que origina la mutación  se distinguen las mutaciones espontáneas e inducidas cuando son causadas por la acción de un agente externo o mutágeno.

Las mutaciones espontáneas se producen por errores en la replicación, por un error cometido por las ADN polimerasas. Son poco frecuentes (entre 10  -10 y 10  -7  en pro y eucariotas respectivamente/ por nucleótido/ por generación) y menos frecuentes aun son sus manifestaciones por que los mecanismos de reparación del ADN  restauran los cambios o bien porque la alteración no afecta a la secuencia de Aa de la proteína codificada por el gen ( afecta la chatarra genética, más del 90 % del total del ADN) o porque el cambio en la secuencia de Aa no afecta a ningún Aa esencial (y por tanto no afecta a la estructura o función de la proteína) o bien por afectar a un alelo cuya función es asumida por el otro alelo del otro cromosoma homólogo que es normal.

Lo que más aumenta la frecuencia de las mutaciones, lo que provoca las mutaciones inducidas es la exposición de las células a los agentes mutagénicos  físicos como las subidas intensas y rápidas de la temperatura, los principales agentes mutagénicos físicos son las radiaciones ionizantes (poseen baja longitudes de onda, alta frecuencia y son por tanto muy energéticas) como los gamma y X, las partículas alfa y beta y los neutrones emitidos en los procesos radioactivos que pueden afectar a las enzimas y causar cambios metabólicos y/o producir mutaciones cromosómicas o génicas.

Los agentes mutagénicos químicos  (hidrocarburos policíclicos, aminas aromáticas, colorantes artificiales, pesticidas, tabaco, alcohol …..) cuyos efectos suelen ser más retardados que los de las radiaciones. Causan reacciones de desaminación e hidroxilación de las bases nitrogenadas o sustituciones de bases por otras análogas (producen cambios en el emparejamiento de los nucleótidos y no permiten una correcta replicación del ADN) y en fin la introducción de ciertas moléculas en la secuencia de nucleótidos del ADN, alterando la secuencia y el mensaje genético a partir de ese punto.

Los agentes mutagénicos biológicos  son virus (retrovirus, adenovirus, de la hepatitis B …..)  Y los transposones que son unos segmentos móviles de ADN que pueden cambiar su lugar original dentro del propio cromosoma o trasladarse a otro.

Consecuencias de las mutaciones

La evolución es el resultado de la actuación de la selección natural sobre la diversidad genética existente en las poblaciones. Esta variabilidad genética es fruto de la reproducción sexual que mezcla en la descendencia los genes maternos y paternos (en la fecundación), de la recombinación entre cromátidas homólogas y de la segregación (emigración al azar) de cromosomas (maternos y paternos) y de las cromátidas (recombinantes y no recombinantes) Procesos, estos tres últimos, que se dan durante la meiosis, en la formación de los gametos y  que producen nuevas combinaciones de los genes existentes. La  otra causa de variabilidad, las mutaciones  pueden causar la aparición de nuevos genes (aunque la mayoría de las mutaciones son perjudiciales, amplían mucho las posibilidades biológicas)

Las mutaciones génicas se acumulan en las poblaciones por lo que se suele usar la comparación de las secuencias de Aa (reflejo de la de nucleótidos) de una misma proteína entre distintas especies como un “reloj biológico” que indica el tiempo transcurrido desde su divergencia (mayor a más tiempo) Las mutaciones recurrentes (afectan reiteradamente a un mismo gen) favorecen cambios rápidos a escala evolutiva al igual que los cambios medioambientales o biogeográficos.

Las mutaciones genómicas  han sido determinantes de la evolución de los vegetales, los poliplóides son más vigorosos que los diploides…..

Las otras consecuencias, las más frecuentes e indeseables de las mutaciones son las enfermedades hereditarias causadas por cambios en el ADN, en los genes que así codifican proteínas anormales, como los errores congénitos del metabolismo causados por una enzima anormal, enfermedades metabólicas, o de la Hemoglobina, anemia falciforme, las inmunodeficiencias, los trastornos congénitos de la coagulación, hemofílias …. Mutaciones que afectan a proteínas no enzimáticas.

Otra consecuencia, igualmente frecuente, es el cáncer (división celular sin control de las células que terminan por destruir el tejido afectado y todos los acaba por invadir (metástasis) Las células cancerosas presentan alteraciones cromosómicas en cuyo origen se encontrarían mutaciones congénitas y otras inducidas por agentes mutagénicos como las radiaciones o ciertos productos químicos y que estarían en el origen de las  mutaciones en ciertos genes que participan en la regulación de la división celular como los oncogenes que codifican proteínas estimulan la división, los genes supresores de tumores que determinan proteínas inhibidoras de la división o los genes implicados en la corrección de los errores del ADN. Es probable que en la génesis de un tumor estén implicadas mutaciones en varios genes en los que jugarían un papel importante los agentes mutágenos y que ciertos tipos de cáncer tendrían una componente congénita.